De transseksuele Bree is geboren als man maar leeft als vrouw in Californië. Ze heeft twee baantjes om genoeg geld te sparen voor nog één laatste operatie waardoor ze eindelijk als een echte vrouw door het leven kan. Op een dag krijgt Bree een raar telefoontje uit New York. Toby, die kennelijk haar zoon is, zit daar in de gevangenis.
Op last van haar therapeut reist Bree naar New York om haar zoon vrij te kopen. Toby ziet Bree aan voor een gelovige die hem wil bekeren. Hij blijkt ambities te hebben in de porno industrie en reist samen met Bree terug naar de westkust. Terwijl Toby onderweg probeert aan Bree te ontkomen, kan zij het niet opbrengen om hem te waarheid te zeggen over wie ze is en wie ze ooit was. Felicity Huffman is vooral bekend als Lynette Scavo, een van ‘Desperate Housewives’. Haar hoofdrol van de transseksueel Stanley ‘Bree’ Osbourne in ‘Transamerica’, leverde Huffman al een aantal filmprijzen op, waaronder een Golden Globe voor Beste Actrice in een Drama. Ook werd ze genomineerd voor een Oscar, eveneens als Dolly Parton voor het liedje dat zij daarin ten gehore brengt. ‘Transamerica’ is de eerste lange speelfilm van regisseur Duncan Tucker
