Zover ik kan lezen op internet, heeft oestrogeen een aantal uitwerkingen op je hoofdhaar zoals ietwat droger haar !!
Maar zijn er nog meer bijwerkingen bekend als je oestrogen slikt behalve borstgroei ?? en zo ja welke dan??:roll:
werking oestrogeen op haar
Moderator: Moderators
werking oestrogeen op haar
hoi hoi, ik heb weer eens een vraagje!!
Zover ik kan lezen op internet, heeft oestrogeen een aantal uitwerkingen op je hoofdhaar zoals ietwat droger haar !!
Maar zijn er nog meer bijwerkingen bekend als je oestrogen slikt behalve borstgroei ?? en zo ja welke dan??:roll:
Zover ik kan lezen op internet, heeft oestrogeen een aantal uitwerkingen op je hoofdhaar zoals ietwat droger haar !!
Maar zijn er nog meer bijwerkingen bekend als je oestrogen slikt behalve borstgroei ?? en zo ja welke dan??:roll:
Ik ben ik en ben er trots op!!
http://www.cvzkompassen.nl/fk/
levert met de zoekopdracht oestrogeen en de opties * indicatie en * achtergrondinformatie
1) Hormonen en stofwisseling / Geslachtshormonen / Oestrogenen
In dit subhoofdstuk zijn de oestrogene stoffen ondergebracht. Oestrogenen kunnen in drie groepen worden verdeeld:
de natuurlijke oestrogenen: estradiol, estriol, estron (in vrije en geconjugeerde vorm) en afgeleiden hiervan;
geconjugeerde equine oestrogenen;
de synthetische oestrogenen zoals ethinylestradiol.
Tevens is hier tibolon opgenomen, aangezien dit middel qua indicatiegebied aansluit bij de oestrogenen.
2. Fysiologie
De bij de mens voorkomende oestrogenen zijn estradiol, estriol en estron; het belangrijkste oestrogeen bij de geslachtsrijpe vrouw is estradiol. Het wordt in de granulosacellen van rijpende follikels gevormd uit het precursorandrogeen testosteron dat wordt gemaakt in de theca interna van de follikels. Beide processen staan onder controle van hormonen uit de hypofyse: LH (luteïniserend hormoon) stimuleert de theca-cellen, FSH (follikelstimulerend hormoon) induceert in de granulosacellen het benodigde aromatiserende enzymsysteem. De afgifte van LH wordt mede bepaald door de bloedspiegel van de oestrogenen.
De concentratie estradiol in het plasma varieert met de cyclisch optredende follikelgroei. Estradiol is voor 40% gebonden aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en aan albumine; de schommelingen in de plasmaconcentratie worden door deze eiwitbinding gebufferd. Estron ontstaat door oxidatie van estradiol in de darmwand, de lever en de doelcellen. Daarnaast kan estron ook direct uit androsteendion worden gevormd in vet en spierweefsel. Estriol ontstaat in de lever door hydratie van estron.
3. Eigenschappen geneesmiddelen
3.1 Werking
Oestrogenen. Na passage door de celmembraan en na binding aan de nucleaire oestrogeenreceptor ontplooien oestrogenen hun werking door in de cel de synthese van specifieke eiwitten te induceren. Oestrogenen stimuleren bij de vrouw de ontwikkeling en de handhaving van de primaire en secundaire geslachtskenmerken zoals de groei van de borsten, de ontwikkeling van het vrouwelijk skelet en de groei van de beharing en ten slotte de groei van de vagina en de uterus. Bovendien brengen oestrogene stoffen de cyclische veranderingen van de uterus en vagina tijdens de menstruele cyclus tot stand en hebben invloed op de calciumstofwisseling, de huid en het centrale zenuwstelsel. In het perifere weefsel hebben oestrogenen een antagonistische werking ten opzichte van androgenen.
Bij de man veroorzaken toegediende oestrogenen gynaecomastie en een afgenomen activiteit in de geslachtsorganen.
Tibolon is een progestageen met tevens een zwak oestrogene en androgene werking. Het onderdrukt de FSH- en LH-spiegels. Het heeft evenals oestrogenen een gunstige invloed op sommige klachten die in de postmenopauze optreden, zoals 'flushing' en zweten. In het algemeen verbeteren de klachten binnen enkele weken; na drie maanden is de werking pas optimaal. Tibolon heeft bij postmenopauzale vrouwen in het algemeen geen stimulerende invloed op het endometrium. Hierdoor komen periodieke onttrekkingsbloedingen niet voor. Wel kunnen doorbraakbloedingen optreden.
3.2 Farmacokinetiek
Ten aanzien van werking en bijwerkingen van oestrogeentoediening is het van belang zowel onderscheid te maken tussen soort oestrogenen als ook de toedieningsroute. Estradiol is biologisch het meest actieve oestrogeen; theoretisch verdient het de voorkeur. Na orale toediening wordt het echter voor een belangrijk deel in de darmwand en de lever omgezet in het zwakker werkende estron.
Estriol is een kortwerkend oestrogeen en is daarom op gewichtsbasis het zwakst werkzaam. Het wordt voornamelijk toegepast bij vaginale en urethra-vesicale klachten. Het synthetische ethinylestradiol heeft op gewichtsbasis berekend een sterk oestrogeen effect in vergelijking met estradiol.
3.3 Toedieningsvormen
Oestrogenen zijn in Nederland in verschillende toedieningsvormen beschikbaar: oraal, vaginaal, intramusculair, nasaal, subcutaan of transdermaal via een pleister of gel.
Na orale toediening krijgt de lever een hoge oestrogeenbelasting. Door het first-pass-effect zal een groot percentage van de geresorbeerde oestrogenen in de lever worden geïnactiveerd. Daarnaast wordt de vorming van levereiwitten zoals stollingsfactoren, reninesubstraat en carrier eiwitten (bv. SHBG, TBG) gestimuleerd. Bij de overige toedieningsvormen wordt dit first-pass-effect vermeden, waardoor soms lagere doseringen (geldt niet voor ethinylestradiol) mogelijk zijn dan bij orale toediening. De klinische betekenis hiervan is nog niet duidelijk.
De vaginale toediening van oestrogenen is effectief bij het bestrijden van urogenitale klachten in de postmenopauze. Vooral in de eerste week van de behandeling treedt een opmerkelijke resorptie naar de algemene circulatie op. Het lokale effect neem af bij continue toediening. Voor verdere informatie zie Middelen bij vaginale aandoeningen.
Bij subcutane implantatie van een estradioltablet wordt een bloedspiegel bereikt die gedurende ten minste vijf maanden constant blijft. Daarna neemt de oestrogeenconcentratie langzaam af, waardoor de oorspronkelijke klachten geleidelijk kunnen terugkeren. Na stoppen van de s.c. behandeling kunnen de estradiolspiegels langdurig verhoogd blijven; de cyclische behandeling met progestagenen dient daarom te worden voortgezet tot de onttrekkingsbloedingen uitblijven. Een nadeel is dat met de implantatietablet het toedieningsinterval moeilijk is te bepalen.
Bij transdermale toediening is de afgifte uit de estradiolbevattende pleisters constant. Vierentwintig uur na verwijdering van de pleister is de oestradiolconcentratie in het bloed gedaald tot de uitgangswaarde. Er bestaan geen klinisch relevante verschillen tussen de diverse pleisters. De estradiolgel heeft een basis van ethanol. Na aanbrengen op de huid verdampt ethanol snel en wordt estradiol door de huid geresorbeerd, waarna het in de circulatie komt. Een deel wordt echter opgeslagen in het subcutane vet, waaruit het langzaam wordt opgenomen in de circulatie.
Bij de nasale toediening treedt een piek estradiolconcentratie in het bloed 10–30 minuten na toediening op, terwijl binnen 12 uur terugkeer naar bijna de uitgangswaarden optreedt.
4. Indicaties
Oestrogenen zijn voor de volgende indicaties geregistreerd:
als orale anticonceptiva (synthetische oestrogenen) in combinatie met progestativa; zie Anticonceptiva;
als suppletietherapie indien de ovaria niet zijn aangelegd of op vroege leeftijd niet meer functioneren (bv. na operatieve verwijdering);
als morning-after pil; zie Anticonceptiva;
bij peri- en postmenopauzale klachten; zie ook Middelen bij climacterische klachten;
met name bij vasomotore symptomen (opvliegingen, transpiratie etc.); voor dit indicatiegebied zijn tevens clonidine en tibolon geregistreerd;
bij postmenopauzale atrofie van de vagina (gepaard gaande met droogheid, branderig gevoel, jeuk, dyspareunie en urine-incontinentie);
bij de preventie en behandeling van osteoporose zijn oestrogenen niet meer van toepassing gezien de risico's van langdurig gebruik;
als hormonale oncologische therapie; zie Hormonen en antihormonen bij maligne aandoeningen.
Gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek heeft aangetoond dat de door observationele onderzoeken gesuggereerde beschermende werking van oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenen, op de secundaire preventie van hart- en vaatziekten niet aanwezig is. Oestrogenen hebben tevens geen positief effect op de primaire en secundaire preventie van de ziekte van Alzheimer.
5. Contra-indicaties
De belangrijkste contra-indicaties zijn oestrogeenafhankelijke tumoren in de anamnese, zoals mamma- en endometriumcarcinoom. Actieve of doorgemaakte trombo-embolische aandoeningen en actieve of recente arteriële trombo-embolische incidenten zijn contra-indicaties, evenals ernstige preëxistente leverafwijkingen en porfyrie. Dit laatste geldt in mindere mate voor estriolpreparaten. Oestrogenen dienen bij voorkeur niet gebruikt te worden bij aandoeningen die door het toedienen van oestrogenen kunnen verergeren, zoals hypertensie, endometriose, myomatosis uteri en veneuze trombose of embolie in de anamnese. Bij voorkomen van trombo-embolische aandoeningen in de familie is overleg met een specialist aangewezen.
Bij onverklaarde vaginale bloedingen dient vóór suppletie maligniteit te worden uitgesloten.
6. Bijwerkingen
Endometriumhyperplasie kan door oestrogenen worden veroorzaakt en wordt als een premaligne afwijking beschouwd. Het optreden hangt samen met de hoogte en de duur van de oestrogeentherapie. De kans dat een vijftigjarige vrouw in haar leven endometriumcarcinoom krijgt is 2,6%. Na acht jaar gebruik of meer van oestrogeenmonotherapie is het risico van endometriumcarcinoom opgelopen tot circa 8%. Vanwege het verhoogde risico van endometriumcarcinoom moet oestrogeentherapie worden gecombineerd met continue of intermitterende toediening van progestagenen.
Bij afwezigheid van de uterus is een combinatie met progestagenen niet nodig en ongewenst. Een uitzondering vormen vrouwen die eerder behandeld zijn voor endometriose.
Galstenen. Oraal gebruikte oestrogenen verhogen de uitscheiding van cholesterol in de gal. Het risico van galstenen is bij langdurig gebruik van oestrogenen enigszins verhoogd.
Hart- en vaatziekten. Door hormoongebruik neemt het risico op een CVA en een hartinfarct toe. Dit risico neemt met name in het eerste gebruiksjaar toe, vooral tengevolge van acute stollingsproblemen. De kans op een hartinfarct neemt toe van ongeveer 33 per 10.000 naar 39 per 10.000 per jaar. Hierbij moet men bedenken dat dit gemiddelde waarden zijn. Bij rokende vrouwen, of bij vrouwen met hypertensie, diabetes of hypercholesterolemie zullen de risico’s hoger uitvallen; bij vrouwen zonder risicofactoren lager.
Hypertensie en trombo-embolische processen. Bij orale toediening van oestrogenen treedt stimulatie op van de productie van levereiwitten zoals stollingsfactoren en reninesubstraat. De stimulatie van stollingsfactoren is dosisafhankelijk. Epidemiologische studies tonen aan dat hormonale suppletietherapie, met name in het eerste jaar, kan samengaan met een relatief verhoogd (tweevoudig) risico van veneuze trombo-embolie - d.w.z. diepe veneuze trombose - of longembolie. Dit komt bij verder gezonde vrouwen neer op 1 of 2 extra gevallen van veneuze trombo-embolische aandoeningen per 10.000 vrouwjaren van hormonaal suppletiegebruik. Risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vormen een belaste (familie)anamnese, ernstig overgewicht en hogere leeftijd. Het risico kan tijdelijk zijn toegenomen door immobilisatie, operatie en grote traumata. De toegenomen synthese van reninesubstraat na orale toediening zou ook bij lagere doseringen bij daarvoor gevoelige vrouwen aanleiding kunnen geven tot stijging van de bloeddruk.
Lipidenmetabolisme. Orale oestrogeentoediening beïnvloedt het lipidenmetabolisme in de lever. Deze beïnvloeding is eveneens dosisafhankelijk. Bij de in de postmenopauze gebruikte doseringen wordt een verlaging van LDL-cholesterol en een lichte stijging van HDL-cholesterol gevonden, terwijl soms het triglyceridengehalte steeg. Bij niet-orale toediening van oestrogenen wordt geen of nauwelijks verhoging van het HDL-cholesterol gezien.
Mammacarcinoom. Tijdens gecombineerd hormoongebruik in de postmenopauze is het risico van mammacarcinoom circa tweemaal verhoogd. De incidentie stijgt van 2–3 naar circa 5 per 1000 per jaar na vijf jaar gebruik. Het risico begint overigens al tijdens het eerste jaar van gebruik te stijgen. Bij gebruik van oestrogeen-monotherapie is het risico iets lager (het verhoogde risico is pas na één jaar gebruik aantoonbaar), maar hier staat bij vrouwen met intacte uterus een verhoogd risico van endometriumcarcinoom tegenover. Indien men stopt met de behandeling dan is het risico na één jaar nog maar licht verhoogd en daalt het risico in circa vijf jaar tijd naar het normale niveau. Het verhoogde risico was gelijk voor de diverse soorten oestrogenen en progestagenen, alsmede tussen de verschillende toedieningsvormen. Ook bij gebruik van tibolon is het risico verhoogd. Een mammacarcinoom vormt een contra-indicatie voor oestrogenen.
Wanneer wordt besloten tot oestrogeensuppletie in de postmenopauze is het van extra belang dat de vrouw deelneemt aan het tweejaarlijkse borstscreeningsprogramma.
Ovariumcarcinoom. Oestrogeensuppletie in de postmenopauze was in patiëntcontrole-onderzoek en een groot observationeel onderzoek geassocieerd met een verhoogd risico van ovariumcarcinoom.
Vaginaal bloedverlies wordt nogal eens als complicatie gezien na toediening van oestrogenen. Daar de kans op endometriumcarcinoom enige malen toeneemt bij gebruik van oestrogenen dienen bij aanwezigheid van een intacte uterus altijd intermitterend progestagenen te worden bijgegeven. Bij onverklaard bloedverlies in de postmenopauze dient altijd nader onderzoek te worden verricht (echoscopie en zo nodig hysteroscopie en/of weefselonderzoek).
7. Interacties
Interacties van oestrogenen met sommige geneesmiddelen kunnen de oestrogene werkzaamheid verminderen. Oestrogenen ondergaan een enterohepatische kringloop. Ze worden als conjugaten uitgescheiden in de darm, gehydrolyseerd door de darmflora en vervolgens weer geresorbeerd in de darm. Van een aantal antibiotica is beschreven dat zij door reductie van de darmflora de enterohepatische kringloop kunnen onderbreken. Daarnaast kunnen diverse geneesmiddelen (vele anti-epileptica, rifampicine) door enzyminductie in de lever de oestrogenen versneld afbreken. Ten gevolge van resorptiestoornissen door bijvoorbeeld actieve kool, cholestyramine en laxantia kan de werkzaamheid eveneens verminderen. Dit is met name van belang voor pilgebruiksters.
8. Aanwijzingen voor het maken van een keuze
Oestrogenen hebben een belangrijke plaats in de behandeling van peri-/postmenopauzale klachten op basis van oestrogeendeficiëntie. In Middelen bij climacterische klachten wordt de toepassing bij climacterische klachten behandeld. Oestrogenen hebben, gezien de risico's verbonden aan langdurig gebruik, geen plaats meer bij de preventie van postmenopauzale osteoporose (zie Middelen bij osteoporose). Voor lokaal gebruik van oestrogenen wordt verwezen naar Middelen bij vaginale aandoeningen, voor gebruik als oncolyticum naar Hormonen en antihormonen bij maligne aandoeningen. De toepassing in de orale anticonceptiva wordt behandeld in Anticonceptiva.
Bij oestrogeensuppletie is de orale toediening eerste keus. De klinische betekenis van het omzeilen van het first-pass-effect bij een niet-orale toediening is niet bekend. Bovendien zijn de pleisters en de neusspray duurder dan de oestrogeenbevattende tabletten. Bij gebruik van de lokale toedieningsvormen kunnen lokale klachten optreden. Verder komen de bijwerkingen in grote lijnen overeen met de orale toediening. Een nadeel van de implantatietablet is dat het doseringsinterval moeilijk te bepalen is.
Het toedienen van oestrogenen aan vrouwen met een intacte uterus moet ten minste gedurende tien dagen, bij voorkeur 12–14 dagen, per innamecyclus van 28 dagen worden gecombineerd met een progestageen, omdat anders de kans op endometriumcarcinoom verhoogd is. De orale combinatiepreparaten van een oestrogeen met progestageen vormen hierbij in verband met het gebruikersgemak een goede keus. In deze combinatiepreparaten wordt gebruik gemaakt van estradiol of geconjugeerde oestrogenen.
Van de toediening van progestagenen eenmaal per drie maanden is gebleken dat hierbij een groter risico van endometriumhyperplasie optreedt.
Op dit ogenblik is het niet mogelijk op farmacotherapeutische gronden een voorkeur uit te spreken voor een bepaald preparaat. Daarom zal men bij het voorschrijven van oestrogenen op het kostenaspect moeten letten.
Aanbevolen literatuur
- NHG-Standpunt Hormoongebruik in de overgang. Utrecht, 2003. nhg.artsennet.nl
- Maas AHEM, Gilst WH van, Verheugt FWA. Hormonale suppletietherapie bij vrouwen: effecten op het cardiovasculaire systeem. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 65-8.
- Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-34.
- Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27.
- Shumaker SA, Legault C, Thal L, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-62.
- Stehouwer CDA. Hormonale suppletie bij vrouwen in de postmenopauze: geen bewijs voor bescherming tegen hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 45: 61-4.
- Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33.
http://www.cvzkompassen.nl/fk/
2) Hormonen en stofwisseling / Geslachtshormonen / Overige combinatiepreparaten
In dit subhoofdstuk zijn combinatiepreparaten van een oestrogeen met een progestageen opgenomen, die niet zijn bedoeld voor anticonceptie.
1. Indicaties
De combinaties van oestrogeen en progestageen in dit subhoofdstuk zijn geregistreerd voor oestrogeendeficiëntie in de postmenopauze of na ovariëctomie en bij de preventie van postmenopauzale osteoporose. Cyclocur® is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van cyclusanomalieën zoals oligo- en polymenorroe, ovulatiebloedingen, pre- en. postmenstrueel bloedverlies en bij amenorroe.
2. Behandeling
Oestrogenen hebben een plaats bij de behandeling van climaterische klachten indien deze het dagelijks functioneren ernstig belemmeren. Het gebruik dient zich te beperken tot de periode waarin zich ernstige klachten voordoen, in principe maximaal drie tot zes maanden, vanwege de risico's van oestrogeensuppletie bij langerdurend gebruik. Oestrogenen hebben gezien de risico's verbonden aan langdurig gebruik geen plaats meer bij de preventie van postmenopauzale osteoporose.
Indien een intacte uterus aanwezig is, dient men progestagenen aan de oestrogeensuppletie toe te voegen om het risico van endometriumhyperplasie te normaliseren. In verband met het gebruikersgemak gaat de voorkeur uit naar een combinatiepreparaat van een oestrogeen en progestageen. Hierbij hebben die combinatiepreparaten de voorkeur, waarbij het oestrogeen continu en het progestageen ten minste gedurende tien dagen, bij voorkeur 12–14 dagen, per cyclus wordt gegeven. Diverse orale combinatiepreparaten alsmede de pleisters met een combinatie van een oestrogeen en progestageen voldoen aan deze voorwaarden. Het klinisch voordeel van de transdermale toediening is vooralsnog niet aangetoond. Bovendien zijn de pleisters duurder dan de orale toedieningsvormen. De voorkeur gaat dan ook uit naar de orale preparaten. In de combinatiepreparaten worden de oestrogenen estradiol en geconjugeerde oestrogenen toegepast. Nieuwe progestagenen in de combinatiepreparaten voor gebruik in de postmenopauze zijn dienogest en trimegeston. Dienogest is een derivaat van nortestosteron zonder significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit. In Duitsland is het al een aantal jaren als bestanddeel van een OAC op de markt. Trimegeston is een norpregnaan progestageen afgeleid van progesteron, met een circa zesmaal zo grote in vitro affiniteit voor de progesteronreceptor. Het heeft geen androgene en oestrogene werking in de aanbevolen dosering. In het tot nu toe beschikbare onderzoek waren deze progestagenen veilig ten aanzien van de bescherming tegen endometriumcarcinoom en lijkt de invloed op hemostatische parameters niet klinisch relevant. Het is echter nog te vroeg om definitieve conclusies te trekken ten aanzien van de veiligheid. De ervaring met dienogest bij vrouwen ouder dan 65 jaar is beperkt.
Men zal moeten trachten om bij postmenopauzale klachten uit te komen met een zo laag mogelijke dosis oestrogeen. Deze kan van vrouw tot vrouw verschillen. Obese vrouwen hebben minder oestrogenen nodig dan asthenische magere vrouwen wegens de productie van estron in vetweefsel.
Ook de bijwerkingen van het progestageen zijn dosisafhankelijk; men zal proberen die dosis te geven die minimaal nodig is om maximale protectie van het endometrium te verkrijgen.
Er zijn tevens combinatiepreparaten in de handel waarbij zowel het oestrogeen als progestageen continu wordt gegeven. Bij gebruik hiervan komt het endometrium in een atrofische toestand, waardoor op den duur geen onttrekkingsbloedingen meer optreden. Wel kunnen in het begin doorbraakbloedingen optreden, met name bij gebruik in de vroeg postmenopauzale periode. Er zijn aanwijzingen dat continue toevoeging van een progestageen bij langdurig gebruik beter beschermt tegen endometriumhyperplasie dan sequentiële toediening. De kans op onregelmatig bloedverlies is echter circa tweemaal zo groot (12–22 vs. 8%) in het eerste behandeljaar. De metabole effecten van een continue progestageentoediening zijn nog niet bekend.
Bij overgangsklachten in de premenopauze – wanneer nog (onregelmatig) menstruaties optreden – worden hormonale anticonceptiva soms toegepast als suppletietherapie. Hiermee wordt tevens een goede cyclusregulatie en bescherming tegen zwangerschap verkregen.
Voor toepassing van deze combinatiepreparaten van een oestrogeen en progestageen in de postmenopauze bij climacterische klachten, zie Middelen bij climacterische klachten. Het gebruik van oestrogenen bij de preventie van postmenopauzale osteoporose heeft geen plaats meer, zie Middelen bij osteoporose.
Daarnaast kun je gebruik maken van de zoekfunctie binnen het forum, levert ook nog het e.e.a. op.
levert met de zoekopdracht oestrogeen en de opties * indicatie en * achtergrondinformatie
1) Hormonen en stofwisseling / Geslachtshormonen / Oestrogenen
In dit subhoofdstuk zijn de oestrogene stoffen ondergebracht. Oestrogenen kunnen in drie groepen worden verdeeld:
de natuurlijke oestrogenen: estradiol, estriol, estron (in vrije en geconjugeerde vorm) en afgeleiden hiervan;
geconjugeerde equine oestrogenen;
de synthetische oestrogenen zoals ethinylestradiol.
Tevens is hier tibolon opgenomen, aangezien dit middel qua indicatiegebied aansluit bij de oestrogenen.
2. Fysiologie
De bij de mens voorkomende oestrogenen zijn estradiol, estriol en estron; het belangrijkste oestrogeen bij de geslachtsrijpe vrouw is estradiol. Het wordt in de granulosacellen van rijpende follikels gevormd uit het precursorandrogeen testosteron dat wordt gemaakt in de theca interna van de follikels. Beide processen staan onder controle van hormonen uit de hypofyse: LH (luteïniserend hormoon) stimuleert de theca-cellen, FSH (follikelstimulerend hormoon) induceert in de granulosacellen het benodigde aromatiserende enzymsysteem. De afgifte van LH wordt mede bepaald door de bloedspiegel van de oestrogenen.
De concentratie estradiol in het plasma varieert met de cyclisch optredende follikelgroei. Estradiol is voor 40% gebonden aan geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) en aan albumine; de schommelingen in de plasmaconcentratie worden door deze eiwitbinding gebufferd. Estron ontstaat door oxidatie van estradiol in de darmwand, de lever en de doelcellen. Daarnaast kan estron ook direct uit androsteendion worden gevormd in vet en spierweefsel. Estriol ontstaat in de lever door hydratie van estron.
3. Eigenschappen geneesmiddelen
3.1 Werking
Oestrogenen. Na passage door de celmembraan en na binding aan de nucleaire oestrogeenreceptor ontplooien oestrogenen hun werking door in de cel de synthese van specifieke eiwitten te induceren. Oestrogenen stimuleren bij de vrouw de ontwikkeling en de handhaving van de primaire en secundaire geslachtskenmerken zoals de groei van de borsten, de ontwikkeling van het vrouwelijk skelet en de groei van de beharing en ten slotte de groei van de vagina en de uterus. Bovendien brengen oestrogene stoffen de cyclische veranderingen van de uterus en vagina tijdens de menstruele cyclus tot stand en hebben invloed op de calciumstofwisseling, de huid en het centrale zenuwstelsel. In het perifere weefsel hebben oestrogenen een antagonistische werking ten opzichte van androgenen.
Bij de man veroorzaken toegediende oestrogenen gynaecomastie en een afgenomen activiteit in de geslachtsorganen.
Tibolon is een progestageen met tevens een zwak oestrogene en androgene werking. Het onderdrukt de FSH- en LH-spiegels. Het heeft evenals oestrogenen een gunstige invloed op sommige klachten die in de postmenopauze optreden, zoals 'flushing' en zweten. In het algemeen verbeteren de klachten binnen enkele weken; na drie maanden is de werking pas optimaal. Tibolon heeft bij postmenopauzale vrouwen in het algemeen geen stimulerende invloed op het endometrium. Hierdoor komen periodieke onttrekkingsbloedingen niet voor. Wel kunnen doorbraakbloedingen optreden.
3.2 Farmacokinetiek
Ten aanzien van werking en bijwerkingen van oestrogeentoediening is het van belang zowel onderscheid te maken tussen soort oestrogenen als ook de toedieningsroute. Estradiol is biologisch het meest actieve oestrogeen; theoretisch verdient het de voorkeur. Na orale toediening wordt het echter voor een belangrijk deel in de darmwand en de lever omgezet in het zwakker werkende estron.
Estriol is een kortwerkend oestrogeen en is daarom op gewichtsbasis het zwakst werkzaam. Het wordt voornamelijk toegepast bij vaginale en urethra-vesicale klachten. Het synthetische ethinylestradiol heeft op gewichtsbasis berekend een sterk oestrogeen effect in vergelijking met estradiol.
3.3 Toedieningsvormen
Oestrogenen zijn in Nederland in verschillende toedieningsvormen beschikbaar: oraal, vaginaal, intramusculair, nasaal, subcutaan of transdermaal via een pleister of gel.
Na orale toediening krijgt de lever een hoge oestrogeenbelasting. Door het first-pass-effect zal een groot percentage van de geresorbeerde oestrogenen in de lever worden geïnactiveerd. Daarnaast wordt de vorming van levereiwitten zoals stollingsfactoren, reninesubstraat en carrier eiwitten (bv. SHBG, TBG) gestimuleerd. Bij de overige toedieningsvormen wordt dit first-pass-effect vermeden, waardoor soms lagere doseringen (geldt niet voor ethinylestradiol) mogelijk zijn dan bij orale toediening. De klinische betekenis hiervan is nog niet duidelijk.
De vaginale toediening van oestrogenen is effectief bij het bestrijden van urogenitale klachten in de postmenopauze. Vooral in de eerste week van de behandeling treedt een opmerkelijke resorptie naar de algemene circulatie op. Het lokale effect neem af bij continue toediening. Voor verdere informatie zie Middelen bij vaginale aandoeningen.
Bij subcutane implantatie van een estradioltablet wordt een bloedspiegel bereikt die gedurende ten minste vijf maanden constant blijft. Daarna neemt de oestrogeenconcentratie langzaam af, waardoor de oorspronkelijke klachten geleidelijk kunnen terugkeren. Na stoppen van de s.c. behandeling kunnen de estradiolspiegels langdurig verhoogd blijven; de cyclische behandeling met progestagenen dient daarom te worden voortgezet tot de onttrekkingsbloedingen uitblijven. Een nadeel is dat met de implantatietablet het toedieningsinterval moeilijk is te bepalen.
Bij transdermale toediening is de afgifte uit de estradiolbevattende pleisters constant. Vierentwintig uur na verwijdering van de pleister is de oestradiolconcentratie in het bloed gedaald tot de uitgangswaarde. Er bestaan geen klinisch relevante verschillen tussen de diverse pleisters. De estradiolgel heeft een basis van ethanol. Na aanbrengen op de huid verdampt ethanol snel en wordt estradiol door de huid geresorbeerd, waarna het in de circulatie komt. Een deel wordt echter opgeslagen in het subcutane vet, waaruit het langzaam wordt opgenomen in de circulatie.
Bij de nasale toediening treedt een piek estradiolconcentratie in het bloed 10–30 minuten na toediening op, terwijl binnen 12 uur terugkeer naar bijna de uitgangswaarden optreedt.
4. Indicaties
Oestrogenen zijn voor de volgende indicaties geregistreerd:
als orale anticonceptiva (synthetische oestrogenen) in combinatie met progestativa; zie Anticonceptiva;
als suppletietherapie indien de ovaria niet zijn aangelegd of op vroege leeftijd niet meer functioneren (bv. na operatieve verwijdering);
als morning-after pil; zie Anticonceptiva;
bij peri- en postmenopauzale klachten; zie ook Middelen bij climacterische klachten;
met name bij vasomotore symptomen (opvliegingen, transpiratie etc.); voor dit indicatiegebied zijn tevens clonidine en tibolon geregistreerd;
bij postmenopauzale atrofie van de vagina (gepaard gaande met droogheid, branderig gevoel, jeuk, dyspareunie en urine-incontinentie);
bij de preventie en behandeling van osteoporose zijn oestrogenen niet meer van toepassing gezien de risico's van langdurig gebruik;
als hormonale oncologische therapie; zie Hormonen en antihormonen bij maligne aandoeningen.
Gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek heeft aangetoond dat de door observationele onderzoeken gesuggereerde beschermende werking van oestrogenen, al dan niet in combinatie met progestagenen, op de secundaire preventie van hart- en vaatziekten niet aanwezig is. Oestrogenen hebben tevens geen positief effect op de primaire en secundaire preventie van de ziekte van Alzheimer.
5. Contra-indicaties
De belangrijkste contra-indicaties zijn oestrogeenafhankelijke tumoren in de anamnese, zoals mamma- en endometriumcarcinoom. Actieve of doorgemaakte trombo-embolische aandoeningen en actieve of recente arteriële trombo-embolische incidenten zijn contra-indicaties, evenals ernstige preëxistente leverafwijkingen en porfyrie. Dit laatste geldt in mindere mate voor estriolpreparaten. Oestrogenen dienen bij voorkeur niet gebruikt te worden bij aandoeningen die door het toedienen van oestrogenen kunnen verergeren, zoals hypertensie, endometriose, myomatosis uteri en veneuze trombose of embolie in de anamnese. Bij voorkomen van trombo-embolische aandoeningen in de familie is overleg met een specialist aangewezen.
Bij onverklaarde vaginale bloedingen dient vóór suppletie maligniteit te worden uitgesloten.
6. Bijwerkingen
Endometriumhyperplasie kan door oestrogenen worden veroorzaakt en wordt als een premaligne afwijking beschouwd. Het optreden hangt samen met de hoogte en de duur van de oestrogeentherapie. De kans dat een vijftigjarige vrouw in haar leven endometriumcarcinoom krijgt is 2,6%. Na acht jaar gebruik of meer van oestrogeenmonotherapie is het risico van endometriumcarcinoom opgelopen tot circa 8%. Vanwege het verhoogde risico van endometriumcarcinoom moet oestrogeentherapie worden gecombineerd met continue of intermitterende toediening van progestagenen.
Bij afwezigheid van de uterus is een combinatie met progestagenen niet nodig en ongewenst. Een uitzondering vormen vrouwen die eerder behandeld zijn voor endometriose.
Galstenen. Oraal gebruikte oestrogenen verhogen de uitscheiding van cholesterol in de gal. Het risico van galstenen is bij langdurig gebruik van oestrogenen enigszins verhoogd.
Hart- en vaatziekten. Door hormoongebruik neemt het risico op een CVA en een hartinfarct toe. Dit risico neemt met name in het eerste gebruiksjaar toe, vooral tengevolge van acute stollingsproblemen. De kans op een hartinfarct neemt toe van ongeveer 33 per 10.000 naar 39 per 10.000 per jaar. Hierbij moet men bedenken dat dit gemiddelde waarden zijn. Bij rokende vrouwen, of bij vrouwen met hypertensie, diabetes of hypercholesterolemie zullen de risico’s hoger uitvallen; bij vrouwen zonder risicofactoren lager.
Hypertensie en trombo-embolische processen. Bij orale toediening van oestrogenen treedt stimulatie op van de productie van levereiwitten zoals stollingsfactoren en reninesubstraat. De stimulatie van stollingsfactoren is dosisafhankelijk. Epidemiologische studies tonen aan dat hormonale suppletietherapie, met name in het eerste jaar, kan samengaan met een relatief verhoogd (tweevoudig) risico van veneuze trombo-embolie - d.w.z. diepe veneuze trombose - of longembolie. Dit komt bij verder gezonde vrouwen neer op 1 of 2 extra gevallen van veneuze trombo-embolische aandoeningen per 10.000 vrouwjaren van hormonaal suppletiegebruik. Risicofactoren voor veneuze trombo-embolie vormen een belaste (familie)anamnese, ernstig overgewicht en hogere leeftijd. Het risico kan tijdelijk zijn toegenomen door immobilisatie, operatie en grote traumata. De toegenomen synthese van reninesubstraat na orale toediening zou ook bij lagere doseringen bij daarvoor gevoelige vrouwen aanleiding kunnen geven tot stijging van de bloeddruk.
Lipidenmetabolisme. Orale oestrogeentoediening beïnvloedt het lipidenmetabolisme in de lever. Deze beïnvloeding is eveneens dosisafhankelijk. Bij de in de postmenopauze gebruikte doseringen wordt een verlaging van LDL-cholesterol en een lichte stijging van HDL-cholesterol gevonden, terwijl soms het triglyceridengehalte steeg. Bij niet-orale toediening van oestrogenen wordt geen of nauwelijks verhoging van het HDL-cholesterol gezien.
Mammacarcinoom. Tijdens gecombineerd hormoongebruik in de postmenopauze is het risico van mammacarcinoom circa tweemaal verhoogd. De incidentie stijgt van 2–3 naar circa 5 per 1000 per jaar na vijf jaar gebruik. Het risico begint overigens al tijdens het eerste jaar van gebruik te stijgen. Bij gebruik van oestrogeen-monotherapie is het risico iets lager (het verhoogde risico is pas na één jaar gebruik aantoonbaar), maar hier staat bij vrouwen met intacte uterus een verhoogd risico van endometriumcarcinoom tegenover. Indien men stopt met de behandeling dan is het risico na één jaar nog maar licht verhoogd en daalt het risico in circa vijf jaar tijd naar het normale niveau. Het verhoogde risico was gelijk voor de diverse soorten oestrogenen en progestagenen, alsmede tussen de verschillende toedieningsvormen. Ook bij gebruik van tibolon is het risico verhoogd. Een mammacarcinoom vormt een contra-indicatie voor oestrogenen.
Wanneer wordt besloten tot oestrogeensuppletie in de postmenopauze is het van extra belang dat de vrouw deelneemt aan het tweejaarlijkse borstscreeningsprogramma.
Ovariumcarcinoom. Oestrogeensuppletie in de postmenopauze was in patiëntcontrole-onderzoek en een groot observationeel onderzoek geassocieerd met een verhoogd risico van ovariumcarcinoom.
Vaginaal bloedverlies wordt nogal eens als complicatie gezien na toediening van oestrogenen. Daar de kans op endometriumcarcinoom enige malen toeneemt bij gebruik van oestrogenen dienen bij aanwezigheid van een intacte uterus altijd intermitterend progestagenen te worden bijgegeven. Bij onverklaard bloedverlies in de postmenopauze dient altijd nader onderzoek te worden verricht (echoscopie en zo nodig hysteroscopie en/of weefselonderzoek).
7. Interacties
Interacties van oestrogenen met sommige geneesmiddelen kunnen de oestrogene werkzaamheid verminderen. Oestrogenen ondergaan een enterohepatische kringloop. Ze worden als conjugaten uitgescheiden in de darm, gehydrolyseerd door de darmflora en vervolgens weer geresorbeerd in de darm. Van een aantal antibiotica is beschreven dat zij door reductie van de darmflora de enterohepatische kringloop kunnen onderbreken. Daarnaast kunnen diverse geneesmiddelen (vele anti-epileptica, rifampicine) door enzyminductie in de lever de oestrogenen versneld afbreken. Ten gevolge van resorptiestoornissen door bijvoorbeeld actieve kool, cholestyramine en laxantia kan de werkzaamheid eveneens verminderen. Dit is met name van belang voor pilgebruiksters.
8. Aanwijzingen voor het maken van een keuze
Oestrogenen hebben een belangrijke plaats in de behandeling van peri-/postmenopauzale klachten op basis van oestrogeendeficiëntie. In Middelen bij climacterische klachten wordt de toepassing bij climacterische klachten behandeld. Oestrogenen hebben, gezien de risico's verbonden aan langdurig gebruik, geen plaats meer bij de preventie van postmenopauzale osteoporose (zie Middelen bij osteoporose). Voor lokaal gebruik van oestrogenen wordt verwezen naar Middelen bij vaginale aandoeningen, voor gebruik als oncolyticum naar Hormonen en antihormonen bij maligne aandoeningen. De toepassing in de orale anticonceptiva wordt behandeld in Anticonceptiva.
Bij oestrogeensuppletie is de orale toediening eerste keus. De klinische betekenis van het omzeilen van het first-pass-effect bij een niet-orale toediening is niet bekend. Bovendien zijn de pleisters en de neusspray duurder dan de oestrogeenbevattende tabletten. Bij gebruik van de lokale toedieningsvormen kunnen lokale klachten optreden. Verder komen de bijwerkingen in grote lijnen overeen met de orale toediening. Een nadeel van de implantatietablet is dat het doseringsinterval moeilijk te bepalen is.
Het toedienen van oestrogenen aan vrouwen met een intacte uterus moet ten minste gedurende tien dagen, bij voorkeur 12–14 dagen, per innamecyclus van 28 dagen worden gecombineerd met een progestageen, omdat anders de kans op endometriumcarcinoom verhoogd is. De orale combinatiepreparaten van een oestrogeen met progestageen vormen hierbij in verband met het gebruikersgemak een goede keus. In deze combinatiepreparaten wordt gebruik gemaakt van estradiol of geconjugeerde oestrogenen.
Van de toediening van progestagenen eenmaal per drie maanden is gebleken dat hierbij een groter risico van endometriumhyperplasie optreedt.
Op dit ogenblik is het niet mogelijk op farmacotherapeutische gronden een voorkeur uit te spreken voor een bepaald preparaat. Daarom zal men bij het voorschrijven van oestrogenen op het kostenaspect moeten letten.
Aanbevolen literatuur
- NHG-Standpunt Hormoongebruik in de overgang. Utrecht, 2003. nhg.artsennet.nl
- Maas AHEM, Gilst WH van, Verheugt FWA. Hormonale suppletietherapie bij vrouwen: effecten op het cardiovasculaire systeem. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145: 65-8.
- Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Women’s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-34.
- Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419-27.
- Shumaker SA, Legault C, Thal L, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-62.
- Stehouwer CDA. Hormonale suppletie bij vrouwen in de postmenopauze: geen bewijs voor bescherming tegen hart- en vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 45: 61-4.
- Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288: 321-33.
http://www.cvzkompassen.nl/fk/
2) Hormonen en stofwisseling / Geslachtshormonen / Overige combinatiepreparaten
In dit subhoofdstuk zijn combinatiepreparaten van een oestrogeen met een progestageen opgenomen, die niet zijn bedoeld voor anticonceptie.
1. Indicaties
De combinaties van oestrogeen en progestageen in dit subhoofdstuk zijn geregistreerd voor oestrogeendeficiëntie in de postmenopauze of na ovariëctomie en bij de preventie van postmenopauzale osteoporose. Cyclocur® is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van cyclusanomalieën zoals oligo- en polymenorroe, ovulatiebloedingen, pre- en. postmenstrueel bloedverlies en bij amenorroe.
2. Behandeling
Oestrogenen hebben een plaats bij de behandeling van climaterische klachten indien deze het dagelijks functioneren ernstig belemmeren. Het gebruik dient zich te beperken tot de periode waarin zich ernstige klachten voordoen, in principe maximaal drie tot zes maanden, vanwege de risico's van oestrogeensuppletie bij langerdurend gebruik. Oestrogenen hebben gezien de risico's verbonden aan langdurig gebruik geen plaats meer bij de preventie van postmenopauzale osteoporose.
Indien een intacte uterus aanwezig is, dient men progestagenen aan de oestrogeensuppletie toe te voegen om het risico van endometriumhyperplasie te normaliseren. In verband met het gebruikersgemak gaat de voorkeur uit naar een combinatiepreparaat van een oestrogeen en progestageen. Hierbij hebben die combinatiepreparaten de voorkeur, waarbij het oestrogeen continu en het progestageen ten minste gedurende tien dagen, bij voorkeur 12–14 dagen, per cyclus wordt gegeven. Diverse orale combinatiepreparaten alsmede de pleisters met een combinatie van een oestrogeen en progestageen voldoen aan deze voorwaarden. Het klinisch voordeel van de transdermale toediening is vooralsnog niet aangetoond. Bovendien zijn de pleisters duurder dan de orale toedieningsvormen. De voorkeur gaat dan ook uit naar de orale preparaten. In de combinatiepreparaten worden de oestrogenen estradiol en geconjugeerde oestrogenen toegepast. Nieuwe progestagenen in de combinatiepreparaten voor gebruik in de postmenopauze zijn dienogest en trimegeston. Dienogest is een derivaat van nortestosteron zonder significante androgene, mineralocorticoïde of glucocorticoïde activiteit. In Duitsland is het al een aantal jaren als bestanddeel van een OAC op de markt. Trimegeston is een norpregnaan progestageen afgeleid van progesteron, met een circa zesmaal zo grote in vitro affiniteit voor de progesteronreceptor. Het heeft geen androgene en oestrogene werking in de aanbevolen dosering. In het tot nu toe beschikbare onderzoek waren deze progestagenen veilig ten aanzien van de bescherming tegen endometriumcarcinoom en lijkt de invloed op hemostatische parameters niet klinisch relevant. Het is echter nog te vroeg om definitieve conclusies te trekken ten aanzien van de veiligheid. De ervaring met dienogest bij vrouwen ouder dan 65 jaar is beperkt.
Men zal moeten trachten om bij postmenopauzale klachten uit te komen met een zo laag mogelijke dosis oestrogeen. Deze kan van vrouw tot vrouw verschillen. Obese vrouwen hebben minder oestrogenen nodig dan asthenische magere vrouwen wegens de productie van estron in vetweefsel.
Ook de bijwerkingen van het progestageen zijn dosisafhankelijk; men zal proberen die dosis te geven die minimaal nodig is om maximale protectie van het endometrium te verkrijgen.
Er zijn tevens combinatiepreparaten in de handel waarbij zowel het oestrogeen als progestageen continu wordt gegeven. Bij gebruik hiervan komt het endometrium in een atrofische toestand, waardoor op den duur geen onttrekkingsbloedingen meer optreden. Wel kunnen in het begin doorbraakbloedingen optreden, met name bij gebruik in de vroeg postmenopauzale periode. Er zijn aanwijzingen dat continue toevoeging van een progestageen bij langdurig gebruik beter beschermt tegen endometriumhyperplasie dan sequentiële toediening. De kans op onregelmatig bloedverlies is echter circa tweemaal zo groot (12–22 vs. 8%) in het eerste behandeljaar. De metabole effecten van een continue progestageentoediening zijn nog niet bekend.
Bij overgangsklachten in de premenopauze – wanneer nog (onregelmatig) menstruaties optreden – worden hormonale anticonceptiva soms toegepast als suppletietherapie. Hiermee wordt tevens een goede cyclusregulatie en bescherming tegen zwangerschap verkregen.
Voor toepassing van deze combinatiepreparaten van een oestrogeen en progestageen in de postmenopauze bij climacterische klachten, zie Middelen bij climacterische klachten. Het gebruik van oestrogenen bij de preventie van postmenopauzale osteoporose heeft geen plaats meer, zie Middelen bij osteoporose.
Daarnaast kun je gebruik maken van de zoekfunctie binnen het forum, levert ook nog het e.e.a. op.
Itthi pi hi ekacciya seyya.
Bedankt Joanna, ben weer een stukje wijzer.